Ein maschineller Lernansatz zum Verständnis der metabolomischen Reaktion von Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung auf die Behandlung mit medizinischem Cannabis

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 13022 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die sich auf Verhalten, Kommunikation, soziale Interaktion und Lernfähigkeiten auswirkt. Die Behandlung mit medizinischem Cannabis (MC) kann die klinischen Symptome bei Personen mit ASD reduzieren. Auf Cannabis reagierende Biomarker sind Metaboliten im Speichel, die sich als Reaktion auf die MC-Behandlung verändern. Zuvor haben wir gezeigt, dass sich die Werte dieser Biomarker bei Kindern mit ASD, die erfolgreich mit MC behandelt wurden, in Richtung der physiologischen Werte verschieben, die bei Kindern mit typischer Entwicklung (TD) festgestellt wurden, und können möglicherweise die Auswirkungen quantifizieren. Hier haben wir zum ersten Mal die Fähigkeiten maschineller Lerntechniken getestet, die auf unseren dynamischen, hochauflösenden und funktionsreichen Datensatz von auf Cannabis reagierenden Biomarkern einer begrenzten Anzahl von Kindern mit ASD vor und nach MC-Behandlung und einer TD-Gruppe angewendet wurden, um sie zu identifizieren : (1) Biomarker zur Unterscheidung von ASD- und TD-Gruppen; (2) Nicht-Cannabinoid-Pflanzenmoleküle mit synergistischer Wirkung; und (3) Biomarker, die mit bestimmten Cannabinoiden assoziiert sind. Wir fanden: (1) Lysophosphatidylethanolamin kann zwischen ASD- und TD-Gruppen unterscheiden; (2) neuartige sekundäre Pflanzenstoffe tragen durch Hemmung der Acetylcholinesterase zu den therapeutischen Wirkungen der MC-Behandlung bei; und (3) THC- und CBD-assoziierte, auf Cannabis reagierende Biomarker sind zwei verschiedene Gruppen, während CBG mit einigen Biomarkern aus beiden Gruppen assoziiert ist.

Bei der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) handelt es sich um eine Reihe heterogener neurologischer Entwicklungsstörungen, die sich auf die soziale Interaktion und Kommunikation mit definierten stereotypen Verhaltensmustern auswirken1. Es handelt sich um eine lebenslange Erkrankung, die bereits im ersten oder zweiten Trimester auftritt und häufig mit geistigen Behinderungen, psychiatrischen Erkrankungen, Neuroentzündungen und/oder Magen-Darm-Erkrankungen einhergeht2,3,4,5.

Die Diagnose und Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung stellen aufgrund der klinischen phänotypischen Heterogenität von ASD eine Herausforderung dar und beruhen derzeit ausschließlich auf der subjektiven Bewertung durch Entwicklungspädiater, Neurologen oder Psychologen. Daher sind die Ergebnisse von Beobachtungsumfragen bei Patienten nicht vergleichbar und liefern keine Informationen über die zugrunde liegende Pathophysiologie von ASD. Da der Ausbruch von ASD sowohl durch genetische als auch umweltbedingte Faktoren über eine Kaskade biochemischer Ereignisse ausgelöst wird, die zu pleiotropen Stoffwechselstörungen mit hoher Variabilität zwischen den einzelnen Individuen führt, ist es schwierig, ASD-Biomarker zu identifizieren6. Die Tatsache, dass das Risiko, ein zweites Kind mit Autismus-Spektrum-Störung zu bekommen, bei Familien, die bereits ein Kind mit Autismus-Spektrum-Störung haben, im Vergleich zu Familien mit einem sich typischerweise entwickelnden Kind (TD) 25-fach höher ist, deutet stark auf die Beteiligung genetischer Faktoren7. Genetische Biomarker, die speziell mit ASD assoziiert sind, wurden jedoch nicht identifiziert oder routinemäßig für das Screening verwendet. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden abnormale Protein- und Metabolitenwerte im Zusammenhang mit oxidativem Stress, Entzündungen, mitochondrialer Dysfunktion und Immunschwäche identifiziert und charakterisiert8. Dennoch hat die hohe Stoffwechselvariabilität bei Personen mit ASD und die mit anderen Erkrankungen verbundene Komorbidität die Entwicklung zuverlässiger proteomischer und metabolischer Biomarker für die Diagnose und Behandlungsbewertung eingeschränkt.

Maschinelles Lernen (ML) ist ein Teilgebiet der künstlichen Intelligenz (KI), in dem verschiedene statistische und rechnerische Methoden auf große und komplexe Datensätze angewendet werden, um Vorhersagemodelle zu entwickeln und/oder anzupassen, indem menschliche Mustererkennungsprozesse nachgeahmt werden9. ML erfordert einen Trainingsdatensatz, der aus Datenpunkten besteht, die jeweils als einzelne Beobachtung aus einem Experiment betrachtet werden, das durch die Anzahl der Merkmale beschrieben wird. Eine ausreichende Anzahl trainierter Funktionen ermöglicht die Entwicklung eines Modells, das die Ausgabe vorhersagt. ML-Techniken wurden erfolgreich auf Metabolomics-Studien angewendet, um Folgendes zu identifizieren: die metabolische Signatur schwerer COVID-19-Fälle, die Taxonomie der menschlichen Darmmikrobiota, metabolische Veränderungen in der menschlichen Schwangerschaft, Grippeinfektion, Nierenzellkarzinom (88 % Genauigkeit), Diabetiker Nierenerkrankungen, Kopf-Hals-Paragangliome (99,2 % Genauigkeit), Blasenkrebs im Frühstadium (bis zu 95 % Genauigkeit) und die metabolomischen Signaturen von Subtypen schwerer depressiver Störungen10. Chen et al.11 kombinierten GC/MS-basierte ungezielte Urin-Metabolomik von Proben, die von einer Gruppe von Kindern mit ASD und einer TD-Kontrollgruppe gesammelt wurden, mit dem XGBoost-Algorithmus, um 20 potenzielle metabolische Biomarker zur Unterscheidung zwischen den Gruppen zu identifizieren, die a zugeordnet wurden Vielzahl von Stoffwechselwegen.

Die MC-Behandlung erweist sich als vielversprechende Lösung für die Behandlung von Kindern mit ASD, insbesondere da es keine zugelassenen Medikamente gibt, die die Kernsymptome von ASD nicht behandeln können. Über Verbesserungen der sozialen Kommunikationsfähigkeiten von Kindern und Jugendlichen mit ASD, die mit CBD-reichem Cannabis behandelt wurden, wurde kürzlich von Hacohen et al.12 berichtet, und bei Kindern mit ASD, die mit niedrigem Tetrahydrocannabinol (THC)-Gehalt behandelt wurden, wurde über Verbesserungen bei Verhaltensausbrüchen, Angstzuständen und Kommunikation berichtet ) und Formulierungen mit hohem Cannabidiolgehalt (CBD)13. In diesen Studien wurden subjektive Bewertungen verwendet, was die Quantifizierung der Auswirkungen der MC-Behandlung einschränkte. Mit der zunehmenden MC-Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit ASD besteht ein wachsender Bedarf an objektiven, quantifizierten Daten, um die Wirksamkeit, Sicherheit, den Wirkmechanismus und die zellulären Ziele von Cannabinoiden zu bestimmen.

Wir haben kürzlich über einen neuen Pharmakometabolomik-Ansatz berichtet, bei dem sich die Spiegel von Metaboliten, insbesondere von auf Cannabis reagierenden Biomarkern, bei Kindern mit ASD, die mit MC behandelt werden, in Richtung der physiologischen Werte verschoben, die bei unbehandelten, sich typischerweise entwickelnden (TD) Kindern festgestellt wurden14,15. In diesen Untersuchungen haben wir einen möglichen Zusammenhang zwischen auf Cannabis reagierenden Biomarkern und mitochondrialer Dysfunktion, Veränderungen der Neurotransmitter, abnormaler neuronaler Entwicklung, Neuroinflammation, Bioenergie und oxidativem Stress identifiziert. Wichtig ist, dass die auf Cannabis reagierenden Biomarker die Auswirkungen der MC-Behandlung auf Kinder mit ASD quantifizierten, Licht auf die zugrunde liegende Pathophysiologie von ASD werfen und auf einen möglichen Wirkmechanismus (MOA) von Cannabinoiden hinweisen.

In unseren früheren Studien14,15 haben wir hartcodierte Algorithmen verwendet, um Biomarker zu identifizieren und einzustufen, die sich ausschließlich auf physiologische Ebenen verschieben. Hier untersuchen wir das Potenzial der auf Cannabis reagierenden Biomarker-Datenbank, die eine große Anzahl von Metaboliten enthält, die bei einer begrenzten Anzahl von Kindern mit ASD entdeckt wurden, unabhängig von den physiologischen Ergebnissen und TD-Kontrollen, für ML-Anwendungen, die in erster Linie neue Biomarker-Kandidaten hervorbringen, die in übersehen werden vorherige Studien. Wir haben Gradient-Boosting-Modelle trainiert, um: (1) Personen mit ASD von der Kontrollgruppe vor und nach der MC-Behandlung zu unterscheiden; (2) Nicht-Cannabinoid-Pflanzenmoleküle (Phytochemikalien) mit medizinischem Nutzen identifizieren, die zum synergistischen Effekt beitragen, der als Entourage-Effekt bekannt ist16; (3) Unterscheidung spezifischer THC-, CBD- und Cannabigerol (CBG)-responsiver Biomarker; und (4) Einblicke in die spezifische Wirkung von Cannabinoiden auf unausgeglichene Stoffwechselwege bei Kindern mit ASD liefern. Auf Gradient Boosting basierende ML-Modelle funktionieren gut mit hochdimensionalen Daten, bei denen die Anzahl der Merkmale die Anzahl der Proben übersteigt, und bieten uns eine einfache Methode, diese Merkmale, die Metaboliten, nach ihrem relativen Beitrag zur Vorhersage für jede Aufgabe zu ordnen.

Die in dieser Studie vorgestellten vorläufigen Ergebnisse zeigen das Potenzial der auf Cannabis reagierenden Biomarker-Datenbank in Verbindung mit ML-Anwendungen, Einblicke in die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und MOA von Cannabinoiden sowie in Ziele bei Störungen im Zusammenhang mit dem Endocannabinoidsystem (ECS) zu geben und diese zu identifizieren neue Cannabis-Phytobestandteile mit potenzieller therapeutischer Rolle.

Fünfzehn Kinder (Durchschnittsalter 9,4 Jahre) nahmen an der ASD-Gruppe teil und 10 Kinder mit einer ähnlichen Altersverteilung (Durchschnittsalter 9,3 Jahre) nahmen an der unbehandelten TD-Kontrollgruppe teil, wie zuvor ausführlich beschrieben14,15. Innerhalb der ASD-Gruppe wiesen 11 Kinder schwere, 2 Kinder mittelschwere und 2 Kinder leichte soziale Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit ASD auf, wie anhand der Elternbewertungen (SRS-2) berichtet, wie ausführlich von Siani-Rose et al. beschrieben. 14 (Ergänzung 2).

Wir verwendeten ML-Anwendungen, um Daten für jedes Kind zu erhalten, die die absoluten Werte von 645 Metaboliten enthielten, die im Speichel der Studienteilnehmer durch Dual-Scan-Kapillarelektrophorese, Flugzeit-Massenspektrometrie (CE-TOF-MS) und schnell auflösende Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen wurden -Flugzeit-Massenspektrometrie (RRLC-TOF-MS)14,15. Die Proben von Kindern mit ASD vor der MC-Behandlung wurden als PRE und etwa 90 Minuten nach der MC-Behandlung als PEAK bezeichnet, und eine einzelne Probe von Kindern in der unbehandelten TD-Kontrollgruppe wurde als (TD) bezeichnet. Bei einigen Kindern mit ASD haben wir außerdem etwa 180 bzw. 270 Minuten nach der MC-Behandlung Proben mit der Bezeichnung „Post-1“ und „Post-2“ entnommen. Diese Daten wurden durch die in Tabelle 1 gezeigten numerischen Daten ergänzt, in denen die Dosen der wichtigsten bei der MC-Behandlung verwendeten Cannabinoide auf Skalen von 0–3 (THC), 0–4 (CBD) und 0–2 gruppiert wurden ( CBG); und die Umfragen zur Verhaltensbewertung der Eltern bei PRE und PEAK wurden auf einer Skala von 0–3 gruppiert. Bei 80 % der Kinder war THC Teil der Behandlung, bei 67 % der Kinder war CBD Teil der Behandlung und bei 33 % der Kinder war CBG Teil der Behandlung. Alle Kinder nahmen THC oder CBD ein, wobei 47 % sowohl THC als auch CBD einnahmen und 7 % THC, CBD und CBG einnahmen. Dieses Ranking umfasste alle praktischen Kombinationen von THC, CBD und CBG mit ausreichender statistischer Aussagekraft. Laut Umfragen zur Verhaltensbewertung berichteten Eltern der ASD-Gruppe bei 80 % der Kinder über eine vollständige und teilweise Verbesserung nach der MC-Behandlung (PEAK vs. PRE).

Mithilfe der ML-Gradientenverstärkung zur Mehrklassenklassifizierung der Metabolomics-Proben und der daraus resultierenden Wichtigkeitsrangfolge der Merkmale für die Modellvorhersage haben wir drei Kategorien potenzieller Biomarker generiert, die unten und in Abb. 1A beschrieben werden.

Identifizierung potenzieller auf Cannabis reagierender ASD-Biomarker, die Patientenkategorien unterscheiden. (A) Venn-Diagramm, das die einzigartigen und überlappenden unterschiedlich exprimierten, auf Cannabis reagierenden Biomarker veranschaulicht, die in den Kategorien von Patienten mit ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE und ASD PEAK und TD/ASD PRE/ASD PEAK gefunden wurden. Die Rollen der Biomarker (Lipidstoffwechsel, Neuroaktivität und Steroidaktivität) sind farblich gekennzeichnet (jeweils weiß, orange und gelb). (B) Werte potenzieller auf Cannabis reagierender Biomarker, die bei Kindern mit ASD in der PRE- (blau) und PEAK-Gruppe (hellblau) sowie in der TD-Gruppe (grün) in den in (A) beschriebenen überlappenden Kategorien gefunden wurden. Jeder Boxplot wird horizontal vom unteren und oberen Quartil umschlossen und der Median (durchgezogene horizontale Linie innerhalb der Box) wird angezeigt. Die sich überschneidenden Kategorien werden in der oberen rechten Ecke angezeigt.

(1) ASD PRE/ASD PEAK

Neun potenzielle auf Cannabis reagierende Biomarker wurden als Kandidaten für die Unterscheidung vor MC-Behandlung (PRE) oder nach MC-Behandlung (PEAK) identifiziert, darunter die neuroaktiven Verbindungen Anandamid (AEA), Lysophosphatidylethanolamin (LysoPE18:1) und die neurodegenerativen Lipide Lysophosphatidylcholin (LysoPC18). :0 und LysoPC16:0) und Sphingosin sowie die Lipide/Lipidwegverbindungen Hydroxyglutarsäure, Acetylsphingosin, Diethanolamin (dETA) und Ethanolaminphosphat (ETA-P).

(2) ASD PRE und ASD PEAK

Zehn potenzielle auf Cannabis reagierende Biomarker wurden als Kandidaten für die Unterscheidung aller Kinder mit ASD-Behandlung identifiziert, bei denen sowohl PRE als auch PEAK in einer einzigen Zeichenfolge kombiniert sind, einschließlich der neuroaktiven Verbindungen AEA, LysoPE (18:1), Homovanilsäure (HVA), Cortisol; die Lipide Palmitoylcarnitin, Arichidinsäure, 2-Hydroxybuttersäure (2-HBA), Lactosylceramid; und das Steroid/Derivat Lanosterol und Dehydroisoandrosteron-3-sulfat (DHEA-S).

(3) TD/ASD PRE/ASD PEAK

Sieben potenzielle auf Cannabis reagierende Biomarker wurden als Kandidaten für die Unterscheidung der TD-Kontrollgruppe und der ASD-Kinder bei PRE und PEAK identifiziert, darunter das neuroaktive LysoPE(18:1), Sphingosin, die neurodegenerativen Lipide LysoPC18:0 und LysoPC16:0, Sphingomyelin, Sphinganin und Eicosatriensäure (DGLA).

LysoPE (18:1) war der einzige potenzielle, auf Cannabis reagierende Biomarker zur Unterscheidung aller drei Kategorien, wie im Venn-Diagramm (Abb. 1A) dargestellt. Die insgesamt hohen LysoPE-Werte (18:1) und die hohe Probenvariabilität (Abb. 1B), die bei Kindern mit ASD bei PRE (blau) festgestellt wurden, nahmen bei PEAK (hellblau) ab, erreichten jedoch nicht die niedrigen Werte und die geringe Variabilität, die im TD festgestellt wurden Gruppe (grün). Dieses Expressionsmuster entspricht den Kriterien eines Biomarkers, der zur Unterscheidung aller drei Kategorien verwendet werden kann, nämlich ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE und ASD PEAK und TD/ASD PRE/ASD PEAK.

Es wurde festgestellt, dass das Endocannabinoid AEA, das als Neurotransmitter fungiert und „bei Bedarf“ produziert und freigesetzt wird14, sich mit den Kategorien ASD PRE/ASD PEAK und ASD PRE und ASD PEAK überschneidet, wobei die insgesamt niedrigsten Werte und die geringste Variabilität bei Kindern mit ASD vorliegen an der Spitze.

Die potenziellen lipidbasierten, auf Cannabis reagierenden Biomarker LysoPC (18:0), LysoPC (16:0) und Sphingosin überschnitten sich in der Fähigkeit, die Kategorien ASD PRE/ASD PEAK und TD/ASD PRE/ASD PEAK durch Reduzierung der hohen Werte zu unterscheiden und hohe Probenvariabilität bei PRE auf niedrige Werte und niedrige Probenvariabilität bei PEAK, wodurch ein Bereich und eine Probenvariabilität erreicht werden, die näher an den in der TD-Kontrollgruppe erhaltenen Werten liegen.

Der oben beschriebene Ansatz identifizierte erfolgreich pflanzliche Metaboliten zur Unterscheidung von Kategorien von Kindern mit ASD (Abb. 2A). Sieben diätetische sekundäre Pflanzenstoffe, darunter Flavone, Rutin (Quercetin-3-Rutinosid), Vitexin (Apigenin-8-Glucosid), Naringenin, Zeaxanthin, Corosolsäure und Sitosterol, wurden bei Kindern mit ASD bei PEAK nachgewiesen (Abb. 2B). Sitosterol war der am häufigsten vorkommende sekundäre Pflanzenstoff, der im Speichel von 10 Kindern mit ASD nachgewiesen wurde. Rutin, Vitexin und Naringenin waren weniger häufig und wurden jeweils nur bei 5, 4 bzw. 4 Kindern nachgewiesen. Corosolsäure war die einzige diätetische Phytochemikalie, die sowohl in der ASD- als auch in der TD-Kontrollgruppe nachgewiesen wurde, und wies bei PEAK im Vergleich zu PRE eine leicht erhöhte Menge in Richtung der bei TD-Probanden beobachteten Werte auf.

Identifizierung pflanzlicher Nicht-Cannabinoid-Sekundärmetaboliten (Diät-Phytochemikalien), die Kategorien von Patienten unterscheiden. (A) Venn-Diagramm, das die einzigartigen und überlappenden diätetischen sekundären Pflanzenstoffe veranschaulicht, die in den Patientenkategorien ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE und ASD PEAK und TD/ASD PRE/ASD PEAK gefunden werden. Die phytochemischen Funktionen der Nahrung (Lipid, neuroaktiv und Steroid) sind farblich gekennzeichnet (weiß, orange bzw. gelb). (B) Gehalte an sekundären Pflanzenstoffen in der Nahrung, die bei Kindern mit ASD in der PRE- (blau) und PEAK-Gruppe (hellblau) sowie in der TD-Gruppe (grün) in den in (A) beschriebenen überlappenden Kategorien gefunden wurden. Jeder Boxplot ist horizontal vom unteren und oberen Quartil umschlossen und der Median (durchgezogene horizontale Linie innerhalb der Box) ist angegeben. Die sich überschneidenden Kategorien werden in der oberen rechten Ecke angezeigt. (C) Zeitabhängige Vitexin-Spiegel (Apigenin-8-Glucosid), die zu den Zeitpunkten PRE (10 Minuten vor der MC-Behandlung), PEAK, Post-1 und Post-2 (90, 180 bzw. 270 Minuten nach der MC-Behandlung) nachgewiesen wurden Kinderausweis A18. (D) Zeitabhängige Rutinspiegel (Quercetin-3-Rutinosid), die zu den in (C) beschriebenen Zeitpunkten bei Kind ID A16 nachgewiesen wurden.

Wie im Venn-Diagramm in Abb. 2A angegeben, überlappte Rutin die Kategorien ASD PRE/ASD PEAK und TD/ASD PRE/ASD PEAK und Sitosterol überlappte die Kategorien ASD PRE und ASD PEAK sowie TD/ASD PRE/ASD PEAK. Der zeitabhängige Nachweis von Vitexin in Speichelproben von Kind A18 und Rutin in Speichelproben von Kind A16 (Abb. 2C bzw. D) deutete auf ein anderes Bioverfügbarkeitsmuster hin, bei dem Vitexin schneller abgebaut wird als Rutin. Daher könnten die festgestellten Rutinspiegel im Speichel von Kindern mit ASD bei PRE auf eine frühere Behandlung zurückzuführen sein.

Unter Verwendung von ML Gradient Boosting für die Klassifizierung der Metabolomics-Proben in mehreren Klassen und der daraus resultierenden Wichtigkeitsrangfolge der Merkmale haben wir den spezifischen Beitrag von THC, CBD und CBG analysiert, der in der in Tabelle 1 beschriebenen MC-Behandlung in einem Datensatz von 645 Metaboliten gefunden wurde in 30 Speichelproben von 15 Kindern mit ASD zum PRE- und PEAK-Zeitpunkt nachgewiesen. Wie in Abb. 3 gezeigt, war THC mit der Reaktion von 11 potenziellen auf Cannabis reagierenden Biomarkern assoziiert, die Lipide, neuroaktive Moleküle und Steroide (jeweils 5, 5 und 1) repräsentieren, darunter die Endocannabinoide AEA und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). CBD wurde mit 7 potenziellen, auf Cannabis reagierenden Biomarkern in Verbindung gebracht, die eine Rolle im Lipidstoffwechsel, der Neuroaktivität und dem Proteinstoffwechsel spielen (jeweils 5, 1 und 1). Die 11 potenziell auf Cannabis reagierenden THC-Biomarker überschnitten sich nicht mit den 7 potenziell auf Cannabis reagierenden CBD-Biomarkern. CBG war mit der Reaktion von 15 potenziellen auf Cannabis reagierenden Biomarkern mit Rollen im Lipidstoffwechsel und in der Neuroaktivität verbunden (11 bzw. 4). Drei auf CBG potenziell auf Cannabis reagierende Biomarker überschnitten sich mit THC, darunter das Endocannabinoid 2-AG, Diethanolamin (dETA) und Triethanolamin (tETA); und ein CBG-potenzieller, auf Cannabis reagierender Biomarker, Glycerin-3-phosphat (G3P), überlappt mit CBD.

Identifizierung potenzieller THC-, CBD- und CBG-responsiver Biomarker, die Patienten mit ASD bei PRE vs. PEAK unterscheiden. Venn-Diagramm, das die einzigartigen und überlappenden, auf Cannabis reagierenden Biomarker veranschaulicht, die auf die Behandlung mit THC, CBD und CBG ansprechen (PRE/PEAK). Die Biomarkerfunktionen (Fettstoffwechsel, Neuroaktivität und Steroidaktivität) sind farblich gekennzeichnet (jeweils weiß, orange und gelb).

Metabolische Biomarker sind dynamische Komponenten der Omics-Disziplinen (Genomik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik), die dem Phänotyp am nächsten kommen und physiologische Veränderungen quantifizieren können10. Diese Biomarker werden erfolgreich zur Patientenstratifizierung, Diagnose, Überwachung, Pharmakodynamik/Reaktion und Vorhersageinstrumenten eingesetzt17. Wir haben kürzlich über auf Cannabis reagierende Biomarker im Speichel berichtet, Metaboliten, die objektiv die Reaktion auf die MC-Behandlung bei Kindern mit ASD messen und die Auswirkungen im Vergleich zu Zielwerten anzeigen, die in einer TD-Population ermittelt wurden14,15. Auf Cannabis reagierende Biomarker, die eine hochauflösende Momentaufnahme cannabinoidabhängiger Stoffwechselveränderungen liefern, sind der quantifizierbare Schritt, der der phänotypischen Bewertung, die derzeit bei Kindern mit ASD angewendet wird, am nächsten kommt. Mithilfe von Erkenntnissen aus auf Gradient Boosting basierenden ML-Prädiktoren und den Einschränkungen eines kleinen Patientendatensatzes konnten wir die komplexen Kreuzmerkmale (Metaboliten) erfolgreich nutzen und die möglichen Auswirkungen der MC-Behandlung auf die Rolle bekannter und kommentierter Stoffwechselwege bestimmen Kinder mit ASD. Darüber hinaus konnten wir neue pflanzliche Nicht-Cannabinoid-Metaboliten mit der therapeutischen Wirkung in unserer ASD-Behandlungsgruppe in Verbindung bringen, über die bisher nicht berichtet wurde.

In unseren früheren Studien verwendeten wir verschiedene Algorithmen für denselben Datensatz, um auf Cannabis reagierende Biomarker zu identifizieren, indem wir eine Screening- und Sortiermethode für vorteilhafte Ergebnisse verwendeten14,15. Die vorherigen Algorithmen suchten nach Metaboliten, die die folgenden Kriterien für die therapeutische Bedeutung erfüllen: (1) Veränderungen der Reaktion auf Cannabis bei 60 % oder mehr Kindern mit ASD; (2) Werte nach MC-Behandlung (PEAK), die sich deutlich von PRE unterscheiden; und (3) die höchste Anzahl von Kindern, bei denen sich die Werte in Richtung des physiologischen Bereichs verschoben, bestimmt als 2 Standardabweichungen (SDEVs) vom Durchschnitt in der TD-Gruppe. In dieser Studie verwendeten wir ML-Tools, um zwischen Kategorien von Kindern mit ASD bei PRE, PEAK und der TD-Kontrolle zu unterscheiden, wobei wir uns auf einzigartige Metaboliten konzentrierten, die Kategorien (d. h. PRE, PEAK, TD) unabhängig vom positiven oder negativen Ergebnis unterscheiden.

Innerhalb der Kategorie TD/ASD PRE/ASD PEAK können die ML-Prädiktoren Biomarker umfassen, die in der vorherigen Studie identifiziert wurden und sich in Richtung des TD-Bereichs bewegten (therapeutisch vorteilhaft) und/oder neue Biomarker, die sich vom TD-Bereich entfernten (therapeutisch schädlich). nach MC-Behandlung. Wir haben 7 Metaboliten in der Kategorie TD/ASD PRE/ASD PEAK identifiziert, die zuvor als potenzielle auf Cannabis reagierende Biomarker charakterisiert wurden (Siani-Rose et al.14, Suppl 1), mit Rollen im Lipidstoffwechsel15 und mit ASD verbunden. Darüber hinaus konnten wir keine Hinweise auf einen negativen Einfluss von MC finden, nämlich einem Metaboliten, bei dem die Probenverteilung in der PRE-Gruppe der TD-Gruppe ähnelte und anschließend bei PEAK zunahm (vom TD-Bereich weg verschoben) (Abb. 1B). Dies könnte durch die Auswahl von Kindern für die ASD-Gruppe erklärt werden, die unter ärztlicher Aufsicht erfolgreich mit MC behandelt wurden.

Unter den drei in Abb. 1 beschriebenen Kategorien war der auf Cannabis reagierende neuroaktive Lipid-Biomarker LysoPE (18:1) der einzige Unterscheidungsfaktor in allen drei Kategorien (ASD PRE/ASD PEAK, ASD PRE und ASD PEAK und TD/ASD). PRE/ASD PEAK), was auf eine teilweise Auswirkung der MC-Behandlung auf wichtige ASD-Grunderkrankungen hinweisen kann. Abnormale LysoPE-Werte (18:1), die im Hippocampus von Ratten festgestellt wurden, wurden zuvor als Indikator für eine postischämische kognitive Beeinträchtigung angesehen18. Das Endocannabinoid AEA war der einzige Metaboliten-Unterscheidungsfaktor in den Kategorien ASD PRE/ASD PEAK und ASD PRE und ASD PEAK, nicht jedoch in der TD-Gruppe. AEA reagiert auf MC ähnlich wie alle anderen Metaboliten und überlappt mindestens zwei in Abb. 1B beschriebene Kategorien, indem es den bei PRE erfassten großen Probenverteilungsbereich auf den in der TD-Gruppe erhaltenen kleinen Verteilungsbereich verringert. Diese engere Verteilung bei PEAK deutet auf eine Herunterregulierung des Endocannabinoid-AEA als Reaktion auf die Cannabinoid-Behandlung hin, was möglicherweise auf einen verbesserten ECS-Tonus hindeutet. Unsere Beobachtungen stützen weiterhin Di Marzo et al.19, in denen eine wiederholte Behandlung mit THC den Gehalt und die Signalübertragung des AEA-Biosynthesevorläufers N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin (NArPE) im Striatum von Ratten verringerte.

Von den einzigartigen Metaboliten, die speziell in der Kategorie ASD PRE/ASD PEAK oder ASD PRE und ASD PEAK gewonnen wurden, erfüllten nur Palmitoyl-Carnitin, HBA, HVA und Cortisol die zuvor berichteten Kriterien für auf Cannabis reagierende Biomarker (Siani-Rose et al.14, Supp 1), während alle anderen in unserer vorherigen Studie identifiziert wurden, aber nicht das erste Kriterium erfüllten, nämlich bei 60 % oder mehr Kindern vorhanden zu sein14. Beispielsweise wurde DHEA-S, das mit Aggression bei psychiatrischen Störungen assoziiert ist, nur bei jungen Jugendlichen (11–12 Jahre alte Jungen) in hohen Konzentrationen nachgewiesen.

Die Fähigkeit, Metaboliten zu identifizieren, die TD/ASD PRE/ASD PEAK unterscheiden, ermöglichte es uns, bekannte pflanzliche Phytochemikalien mit einer erfolgreichen MC-Behandlung in Verbindung zu bringen, die durch Elternbewertung beobachtet und zuvor in Siani-Rose et al.14 Supp 3 berichtet wurde. Phytochemikalien sind sekundäre Pflanzenmetaboliten wie Polyphenole (z. B. Flavonoide), Terpenoide (z. B. Carotinoide) und Phytosterole (z. B. Sterole) mit medizinischen Eigenschaften wie entzündungshemmend, antioxidativ und antibakteriell21. Es wird angenommen, dass die Cannabis-Monoterpene wie Limonen, Myrcen und Linalool, die den gemeinsamen C-10-Vorläufer Geranyldiphosphat (GPP) mit CBGA teilen, einen synergistischen Phytocannabinoid-Terpenoid-Effekt hervorrufen, der als Entourage-Effekt bekannt ist16. In dieser Studie haben wir 7 pflanzliche Moleküle identifiziert, allesamt sekundäre Pflanzenstoffe aus 3 Gruppen, von denen bereits zuvor berichtet wurde, dass sie die Acetylcholinesterase hemmen: Polyphenole (Flavon22, Rutin23, Vitexin24 und Naringenin25), Terpenoide (Zeaxanthin26 und Corosolsäure27) und Phytosterole (Sitosterol27) ( Abb. 2A,B). Da 6 sekundäre Pflanzenstoffe (Flavon, Rutin, Vitexin, Naringenin, Zeaxanthin und Sitosterol) in der TD-Gruppe nicht nachgewiesen wurden und bei PEAK erhöhte Werte aufwiesen, ist es möglich, diese Hemmaktivität der Acetylcholinesterase (AChE) als Entourage-Effekt zu charakterisieren. In diesem Zusammenhang wurde zuvor berichtet, dass die AChE-Hemmung durch das Medikament Galantamin die Reizbarkeit und Lethargie/sozialen Rückzug bei Kindern mit ASD28 wirksam reduziert.

Auf Cannabis reagierende Biomarker, die speziell nach THC, CBD und CBG kategorisiert sind, können auf die Stoffwechselwege hinweisen, die bei Kindern mit ASD durch Cannabinoide beeinflusst werden (Abb. 3). Dies ist ein erster Schritt zum Verständnis des MOA von Cannabinoiden und ein Weg zur personalisierten MC-Behandlung. Wir fanden heraus, dass THC mit dem retrograden Cannabinoid-Signalweg interagiert (KEGG-Karte 04723; Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, https://www.kegg.jp), indem es die Spiegel von 2-AG und AEA verändert. THC spielt daher eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung über den synaptischen Spalt und beim bindenden und aktivierenden CB1-Rezeptor, der sowohl in den Nervenmembranen an der Synapse als auch in der Mitochondrienmembran im erregenden und hemmenden Terminal zu finden ist29. Es wurde festgestellt, dass CBG nur den 2-AG-Spiegel beeinflusst, während CBD keines der Endocannabinoide beeinflusst, was auf einen anderen MOA schließen lässt. Darüber hinaus lösen THC, CBD und CBG Veränderungen im Glycerophospholipid-Stoffwechselweg aus (KEGG-Karte00564), und CBD und CBG beeinflussen den Sphingolipid-Stoffwechsel (KEGG-Karte00600). Während THC die Spiegel von lipid-, neuroaktiven und steroidbasierten Biomarkern verändert, wirkte sich CBD hauptsächlich auf lipidbasierte Biomarker aus, wie von Veilleux et al. vorgeschlagen. über das erweiterte ECS oder das Endocannabinoidom (eCBome)30. CBGA, die saure Form von CBG, ist auch die Vorstufe von THCA und CBDA, die sich durch Decarboxylierung bei erhöhter Temperatur in THC und CBD umwandeln. CBG war weniger spezifisch und kann aufgrund der in dieser Studie ermittelten überlappenden Biomarker möglicherweise als „Brücke“ zwischen THC und CBD fungieren; Dies unterstützt die Ergebnisse von Nachnani et al.31, nämlich dass „CBG pharmakologisch gesehen zwischen THC und CBD anzusiedeln scheint.“

Durch die Zusammenführung der in dieser Studie erhaltenen ML-Daten und der bekannten Stoffwechselwege von Endocannabinoiden32, Lysoglycerophospholipiden33, Sphingolipid34 und Fettsäureoxidation35 bei ASD36, Markern für Depressionen37 und histaminhaltigen Stoffwechselwegen38 konnten wir eine vorläufige vereinfachte THC-, CBD- und CBG-responsiver Stoffwechselweg bei Kindern mit ASD (Abb. 4). Wir haben auch allgemeine, auf Cannabis reagierende Biomarker, die zuvor in Siani-Rose14,15 beschrieben wurden, in diesen vereinfachten Stoffwechselweg eingeführt. Der Endocannabinoid-Stoffwechselweg war eng mit THC verbunden, einschließlich sowohl mit AEA als auch mit 2-AG. CBG war mit 2-AG, Arachidonsäure (AA) und Ethanolamin (ETA) assoziiert, während tETA und diETA sowohl mit THC als auch CBG assoziiert waren.

Vereinfachte Stoffwechselwege im Zusammenhang mit der unterschiedlichen Expression potenzieller auf Cannabis reagierender ASD-Biomarker nach THC-, CBD- und CBG-Behandlung. Potenzielle ASD-Biomarker, die auf Cannabis reagieren, reagieren direkt auf THC (grün), CBD (blau) und CBG (braun), die in den Stoffwechselwegen von Lysoglycerophospholipiden, Sphingolipiden, Fettsäureoxidation, Anandamid und Ethanolaminphosphat (EthN-P) vorkommen Auswirkungen auf ASD und Depression sind angegeben. Potenzielle auf Cannabis reagierende ASD-Biomarker, die bisher nur in Siani-Rose (2021 und 2022) identifiziert und beschrieben wurden, sind grau, Metaboliten weiß.

Studien deuten darauf hin, dass ASD36 und die Alzheimer-Krankheit40 mit einer mit Neuroinflammation verbundenen erhöhten Aktivität der Gehirn-Phospholipase A2 (PLA2) zusammenhängen, die spezifisch Zellmembran-Phospholipide in Arachidonsäure (AA) umwandelt. In ähnlicher Weise berichteten Esvap und Ulgen34 über eine erhöhte PLA2-Hydrolyseaktivität von Phospholipiden in AA und mehrfach ungesättigte freie Fettsäuren (PUFA) bei Kindern mit ASD. In dieser Hinsicht könnte der Zusammenhang von CBG mit AA einen Einblick in seine entzündungshemmende Rolle liefern, indem die AA-Spiegel bei Kindern mit ASD (PRE/PEAK) möglicherweise über PLA2 gesenkt werden. Diese CBG-assoziierte AA war auch mit dem THC-assoziierten Stoffwechselweg verbunden, der 2-AG, Prostaglandin F2α und Glycerin umfasst, die alle an ASD36 und Depressionen beteiligt sind37.

Lysoglycerophospholipide sind hydrolysierte Glycerophospholipidlipide, die an der Signalübertragung und Membranbiosynthese beteiligt sind. Unsere vorläufigen Daten zeigten, dass Mitglieder der Lysoglycerophospholipid-Wege möglicherweise mit THC (LysoPC), CBD (LysoPG) und CBG (LysoPE und LysoPC) assoziiert sind, die alle Produkte der Phospholipase A (PLA)-Enzyme sPLA2, PLA2 und PLA1 und 2 sind bzw.33. Ein signifikanter Anstieg der PLA2-Aktivität wurde zuvor von Bell et al.39 und Qasem et al.41 berichtet, die einen Rückgang der mittleren Konzentrationen PE und PC, der Substrate von LysoPE bzw. LysoPC, zeigten. Dies steht im Einklang mit unseren Beobachtungen, die einen erhöhten LysoPE- und LysoPC-Spiegel bei PRE zeigen (Abb. 1), der als Reaktion auf eine MC-Behandlung mit THC, CBD und/oder CBG reduziert wurde. Qasem et al.41 schlugen vor, dass Entzündungen den PLA2-Spiegel über Mediatoren als Reaktion auf oxidativen Stress bei Kindern mit ASD erhöhen. Es ist möglich, dass THC, CBD und/oder CBG Entzündungen vorbeugen und somit den PLA2-Spiegel senken.

Der Sphingolipid-Biosyntheseweg war mit CBD (Sphinganin) und CBG (Sphingomyelin) verbunden. Drei Lipide im Sphingolipid-Biosyntheseweg, nämlich Sphingosin, Lactosylceramid und Acetylsphingosin, die bei PRE bei Kindern mit ASD in hohen Konzentrationen nachgewiesen wurden, waren mit keinem Cannabinoid assoziiert (Abb. 1). Während in unserer Studie niedrige/keine nachweisbaren Mengen an Ceramid erzielt wurden14,15, könnten die hohen Mengen, die in den direkten Produkten Sphingosin (Abb. 1B) und Sphingomyelin (nicht gezeigt) nachgewiesen wurden, durch die hohe Produktion von Ceramid erklärt werden, das schnell in andere umgewandelt wird Derivate einschließlich Sphingosin und Sphingomyelin. Esvap und Ulgen34 haben mithilfe von Transkriptomikdaten ein ASD-spezifisches Stoffwechselmodell im Genommaßstab (GEM) entwickelt und darauf hingewiesen, dass die Ceramid-Biosynthese bei Kindern mit ASD durch oxidativen Stress induziert und schnell hydrolysiert wird. Unsere Daten stützen diese Hypothese, da die MC-Behandlung im Allgemeinen14,15 und CBD und CBG in dieser Studie mit einer Verringerung des oxidativen Stresses verbunden waren.

Die Entwicklung von auf Cannabis reagierenden Biomarkern ist der erste Schritt zur objektiven Quantifizierung der Wirkung der MC-Behandlung. Es bietet auch die Möglichkeit, die Beziehungen zwischen diesen Biomarkern und Cannabinoiden mithilfe von ML-Anwendungen besser zu verstehen und Einblicke in die MOA aktiver Cannabinoide bei den Grunderkrankungen von ASD zu erhalten. Auf Cannabis reagierende Biomarker liefern in mehrfacher Hinsicht einen dynamischen, hochauflösenden und reichhaltigen Merkmalsdatensatz, wie in dieser Studie gezeigt: (1) das breite Spektrum an Nachweisniveaus, bei dem die höchsten nachweisbaren Werte des Metaboliten Milchsäure das 19.000-fache betrugen höher als der Gehalt an oxidierter Glutathionsäure auf molarer Basis; (2) die große Anzahl von Merkmalen, dh die Metaboliten und potenziellen Biomarker in jeder Probe; (3) jedes Kind ist eine dynamische (vor und nach der Behandlung) unabhängige Studie; und (4) die Fähigkeit, eine große Anzahl linearer und komplexer Korrelationen zwischen einer großen Anzahl von Merkmalen und Stichproben zu analysieren. Diese vier Aspekte, die einen dynamischen, hochauflösenden und funktionsreichen Datensatz für ML-Anwendungen schaffen, sind der Schlüssel zur Identifizierung neuer potenzieller Biomarker, selbst mit geringen Unterscheidungsfaktoren oder nur in Kombination mit einer beliebigen Anzahl anderer Biomarker. Dieser Datensatz unterstützt auch den Ansatz der personalisierten Medizin, insbesondere für die MC-Behandlung, da Stoffwechselveränderungen sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren widerspiegeln, wobei Proben vor und nach der Behandlung die Grundlage für genaue ML-Vorhersagen für die Therapie in der Zukunft bilden.

Während weitere Studien mit großem Stichprobenumfang erforderlich sind, um eine große, statistisch belastbare Datenbank zu entwickeln, können auf Cannabis reagierende Biomarker in Kombination mit auf Gradient Boosting basierenden ML-Techniken die ECS-bezogene MC-Therapie erfolgreich personalisieren. Es kann auch eine metabolische Momentaufnahme liefern, in der die MC-Behandlung als Sonde zur Hervorhebung von ASD-bezogenen Stoffwechselwegen verwendet werden kann, indem die ASD-Pathophysiologie vorübergehend auf Homöostase umgestellt wird. Darüber hinaus deuten unsere vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass ML-Anwendungen den spezifischen MOA von Cannabinoiden und den Entourage-Effekt von Phytochemikalien identifizieren können, ohne dass jeder einzelne einzeln getestet werden muss.

Obwohl die Einschränkungen unserer Pilotbeobachtungsstudie bereits in Siani-Rose et al.14 und Siani-Rose et al.15 diskutiert wurden, halten wir mehrere zusätzliche Einschränkungen für relevant für diese Studie. Erstens repräsentiert die geringe Stichprobengröße der ASD-Gruppe nicht die vollständige Heterogenität des klinischen Phänotyps, die in der gesamten ASD-Population zu finden ist, und wir können daher nicht vorschlagen, dass die MC-Behandlung für alle Personen mit ASD relevant ist. Zweitens wurde jedes Kind als Einzelfall betrachtet, der mit einem einzigartigen Cannabinoidgehalt und einer einzigartigen Therapie behandelt wurde. Daher ist die Assoziation von Biomarkern mit der Wirksamkeit von Cannabinoiden auf einen willkürlich bestimmten Konzentrationsbereich beschränkt und stellt keine direkte lineare Korrelation dar. Drittens wurde jede Beobachtungsstudie an einem einzigen Tag durchgeführt und stellt das Verhalten des Kindes zu einem einzigen Zeitpunkt dar, das möglicherweise nicht die gesamte Bandbreite an Verhaltensweisen widerspiegelt, die von Umweltfaktoren beeinflusst werden und von Tag zu Tag variieren können. Viertens ist die Biomarker-Population auf Kinder ausgerichtet, die erfolgreich mit MC behandelt wurden. Fünftens verwendeten die Eltern eine Pipette, um den Kindern verschriebene handelsübliche MC zu verabreichen, was zu Ungenauigkeiten bei den angegebenen Dosiswerten führen kann. Sechstens haben die Autoren den von den Eltern angegebenen Cannabinoidgehalt und die Wirksamkeit der MC-Behandlung nicht überprüft. Siebtens: Da die Biomarker im Speichel nachgewiesen wurden, repräsentieren einige möglicherweise nicht ihre relevante physiologische Rolle. Achtens ist die geringe Größe des Datensatzes in Kombination mit der viel größeren Anzahl von Merkmalen (Molekülen) und der Heterogenität des Schemas nicht optimal für das Training und die anschließende Validierung und Prüfung von ML-Vorhersagemodellen. Eine zukünftige Studie zur Generierung eines Datensatzes aus einer größeren Patientenkohorte mit mehr Proben wird notwendig sein, um diese Einschränkung zu beheben und Vorhersagemodelle zu entwickeln, die verallgemeinert werden können, mit dem Ziel, Proben mit robusten Genauigkeitsniveaus zu klassifizieren.

Aufgrund der Komplexität der Stoffwechselwege und der aktuellen Einschränkungen unseres kollektiven Wissens, wie es in der KEGG-Datenbank dargestellt ist, gehen wir davon aus, dass sich unsere vorgeschlagenen vereinfachten Wechselwirkungen zwischen Stoffwechselwegen (Abb. 4) weiterentwickeln, wenn durch ähnliche Studien weitere Informationen aufgedeckt werden.

Die Beobachtungsstudie zur Beurteilung der Reaktion von Kindern mit ASD auf eine ärztlich verordnete MC-Behandlung mithilfe von Speichelmetabolomik und Verhaltensbewertungsskalen wurde in den Jahren 2020–2021 durchgeführt. Die Studienprotokolle wurden von Ethical and Independent Review Services, einem von der Association for the Accreditation of Human Research Protection Programs, Inc. (AAHRPP) zertifizierten institutionellen Prüfungsausschuss (Ref. 20114-01X), geprüft und genehmigt. Wir bestätigen, dass alle Methoden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt wurden. Eltern/Erziehungsberechtigte der teilnehmenden Kinder unterzeichneten eine Einverständniserklärung und TD-Kinder aus der Kontrollgruppe unterzeichneten eine Einverständniserklärung. Teilnehmer, Studiendesign, Datenerfassung und Beurteilung des elterlichen Verhaltens wurden ausführlich in Siani-Rose et al.14 und Siani-Rose et al.15 sowie im Folgenden kurz beschrieben.

Teilnehmer der ASD-Gruppe (n = 15), Durchschnittsalter 9,4 Jahre, Verhältnis Männer:Frauen 8:1, wurden über CannaCenters Wellness and Education (Lawndale, CA) und Whole Plant Access for Autism (WPA4A, ein gemeinnütziges 501c3-Unternehmen, Canyon Lake) rekrutiert , CA). Die Einschlusskriterien waren: (1) ASD, diagnostiziert durch eine qualifizierte medizinische Fachkraft; (2) MC-Behandlung unter ärztlicher Aufsicht für mindestens ein Jahr; (3) Alter zwischen 6 und 12 Jahren; und (4) die Möglichkeit, bis zu vier Speichelproben (je 0,5 ml) mit der passiven Speichelmethode ohne Beschwerden zu spenden. Die Ausschlusskriterien waren: (1) Kinder, die häufiger als alle 8 Stunden Cannabis benötigen; (2) traumatische Hirnverletzung mit bekannten kognitiven Folgen oder Bewusstlosigkeit für mehr als 5 Minuten; und (3) bei denen Epilepsie diagnostiziert wurde.

Teilnehmer der TD-Gruppe (n = 10), Durchschnittsalter 9,3 Jahre, Verhältnis Männer:Frauen 9:1, wurden über eine Online-Elterngruppe in San Francisco rekrutiert, und die Einschlusskriterien waren wie folgt: (1) kein besonderer Bildungsbedarf und (2 ) bei keinem einzelnen oder unmittelbaren Familienmitglied eine Entwicklungsstörung diagnostiziert wurde.

Alle Teilnehmer der TD-Gruppe stellten Proben zu folgenden Zeitpunkten zur Verfügung: PRE – morgens, vor der MC-Behandlung; und PEAK – wenn die Eltern aufgrund ihrer Beobachtungen vor der Studie etwa 90 Minuten nach der MC-Behandlung davon ausgingen, dass die Behandlung ihre maximale Wirkung entfalten würde. Einige Teilnehmer der ASD-Gruppe lieferten auch Proben zu den Zeitpunkten nach 1 und 2, etwa 180 bzw. 270 Minuten nach der MC-Behandlung. Die TD-Kontrollgruppe gab morgens eine Speichelprobe ab.

Um eine hohe Reproduzierbarkeit der Ergebnisse sicherzustellen, wurde die Studie wie folgt durchgeführt: (1) Teilnehmer der ASD-Gruppe wurden mindestens 8 Stunden vor PRE (Auswaschphase) nicht mit MC behandelt; (2) alle Teilnehmer konsumierten 1 Stunde vor der Speichelprobenentnahme keinen hohen Zucker-, Säure- und Koffeingehalt; (3) alle Teilnehmer spülten ihren Mund 20 Minuten vor der Speichelentnahme aus; (4) Die Eltern aller Teilnehmer füllten 10 Minuten vor jeder Speichelprobenentnahme eine kurze Verhaltens-Likert-Skala aus; und (5) alle Speichelproben wurden mit dem Passive Drool Collection Kit (Salimetrics, Carlsbad, CA) gesammelt, wie zuvor ausführlich in Siani-Rose et al.14 beschrieben.

Unmittelbar nach der Entnahme wurden alle Speichelproben vorübergehend (bis zu 24 Stunden) bei – 20 °C gelagert und dann bis zur Kapillarelektrophorese-Flugzeit-Massenspektrometrie (CE-TOF-MS) und der schnellen Auflösung auf – 80 °C übertragen Flüssigkeitschromatographie-Flugzeit-Massenspektrometrie (RRLC-TOF-MS)-Analyse, durchgeführt von Human Metabolome Technologies, Inc. (HMT, Tsuruoka, Japan) und verarbeitet wie zuvor ausführlich in Siani-Rose et al.14 beschrieben.

Probenvorbereitung, Metabolitennachweis und -identifizierung sowie Qualitätskontrollanalyse wurden zuvor in Siani-Rose et al.14 veröffentlicht. Die Metabolomics-Daten bestehen aus Verbindungen, die in 40 Speichelproben nachgewiesen wurden, die von 15 Kindern mit ASD (15 Proben bei PRE, 15 passende Proben bei PEAK) und 10 Proben aus der TD-Kontrollgruppe gesammelt wurden.

Um die Daten an die nachgelagerte ML-Analyse anzupassen, wurde die folgende Vorverarbeitung angewendet:

(1) Jeder nicht erkannte zusammengesetzte Eintrag in einer Probe wurde durch 0 ersetzt. Dies ermöglichte die Verwendung von Algorithmen, die fehlende Werte nicht verarbeiten können, während dennoch der gesamte Datensatz verwendet wird; Ein erheblicher Teil des Datensatzes enthält solche nicht erkannten zusammengesetzten Einträge für ein oder mehrere untergeordnete Elemente. Eine nicht nachgewiesene Verbindung weist darauf hin, dass sie in einer Probe unterhalb der Nachweisgrenze vorhanden ist. Daher ändert das Ersetzen durch 0 nicht grundsätzlich die Ergebnisse, die wir von unserer Analyse erwarten. (2) Die Werte wurden für jede einzelne Verbindung im gesamten Datensatz in einem Bereich (0, 1) normalisiert.

Für die verschiedenen ML-Analysen wurden vier verschiedene Datensätze zusammengestellt: (1) Vollständig – ein Datensatz, der aus allen 40 Proben besteht; (2) ASD – ein Datensatz, der nur aus den 30 Proben besteht, die von Kindern mit ASD gesammelt wurden; (3) ASD PRE und ASD PEAK – ein Datensatz mit 15 Einträgen, der aus der Verkettung der PRE-Daten und einer verbindungsbezogenen Differenz zwischen PRE-Daten und PEAK besteht, die als zusammengeführte PRE + PEAK-Daten bezeichnet wird. Dieser Datensatz enthält 2 × 645 = 1290 Merkmale (oder Moleküle) pro Probe; und (4) ASD PRE/ASD PEAK – ein Datensatz mit 15 Einträgen, der aus einer verbindungsbezogenen Differenz zwischen PRE-Daten und PEAK-Daten für jedes Kind in der ASD-Gruppe besteht.

Die numerischen Datensätze wurden durch die Hinzufügung ergänzender Daten zum Umfrageverhalten vervollständigt. Diese Umfragedaten nach der Behandlung wurden in drei Ergebniskategorien umgewandelt: (1) verbessertes Verhalten, (2) teilweise verbessertes Verhalten und (3) sich verschlechterndes Verhalten. Diese Umfragedaten werden zusammen mit dem Vorwissen darüber, welche Stichproben zu Kindern in der TD- oder ASD-PRE-Gruppe gehören, verwendet, um die Vorhersageziele für das Training der ML-Modelle zu erstellen (Tabelle 1). Die Daten umfassten auch die Konzentrationen aktiver Cannabinoide bei der Behandlung jedes Kindes in der ASD-Gruppe in Form von numerischen Skalen (Tabelle 1) für jede der PEAK-Proben.

Die unten beschriebenen Vorhersageaufgaben wurden entwickelt, um die Vorhersagbarkeit der Kategorie einer Probe aus dem Datensatz zu bewerten und potenzielle Kandidatenverbindungen von Interesse zu identifizieren, die diese Vorhersagen ermöglichen.

Der vollständige Datensatz wurde für Trainingsmodelle für die ML-Aufgaben zur Klassifizierung von Proben als TD, ASD PRE oder eine der drei ASD PEAK-Ergebniskategorien (d. h. verbessertes Verhalten, teilweise verbessertes Verhalten oder sich verschlechterndes Verhalten) angewendet. Der ASD-Datensatz wurde für Trainingsmodelle für die ML-Aufgaben zur Klassifizierung von Proben als ASD PRE oder als eine der drei ASD PEAK-Ergebniskategorien angewendet. Der zusammengeführte Datensatz von ASD PRE und ASD PEAK wurde für Trainingsmodelle für die ML-Aufgaben zur Klassifizierung atypischer Stichproben in einer der drei ASD PEAK-Ergebniskategorien angewendet. Der ASD PRE/ASD PEAK-Datensatz wurde für Trainingsmodelle für die ML-Aufgaben zur Klassifizierung von ASD-Proben nach den in der Behandlung vorhandenen aktiven Cannabinoiden und ihrer Dosierung auf der Grundlage der Informationen zur Behandlungszusammensetzung angewendet. Zu den vorhergesagten aktiven Cannabinoiden gehörten THC im Bereich von 0 bis 50 mg pro Behandlung, CBD im Bereich von 0 bis 200 mg pro Behandlung und CBG im Bereich von 0 bis 50 mg pro Behandlung. Der ASD PRE- und ASD PEAK-Datensatz wurde auch für Trainingsmodelle für dieselbe ML-Aufgabe angewendet.

Der für die verschiedenen oben beschriebenen Vorhersageaufgaben verwendete Basisalgorithmus war die Gradient Boosting42-Implementierung aus dem Scikit-learn-Paket. Dieser Algorithmus liefert nach dem Training eines Modells für eine Vorhersageaufgabe eine Bewertung für die Nützlichkeit jedes Merkmals des Trainingsdatensatzes für die Vorhersageaufgaben.

Die begrenzte Anzahl von Proben (ASD- oder TD-Kontrolle) in den Datensätzen in Kombination mit der viel größeren Anzahl von Merkmalen (Molekülen) war nicht optimal für das Training und die anschließende Validierung und Prüfung der Vorhersagemodelle. Daher ist die Relevanz der für jede Aufgabe trainierten Modelle für zukünftige Vorhersagen begrenzt, da die trainierten Modelle höchstwahrscheinlich über den Datensatz passen (F1-Score gleich 1 für alle trainierten Modelle). Eine zukünftige Studie zur Generierung eines größeren Datensatzes mit viel mehr Proben wird notwendig sein, um diese Einschränkung zu beseitigen und Modelle mit dem Ziel zu entwickeln, Proben mit robusten Genauigkeitsniveaus zu klassifizieren. Die auf dem vorliegenden Datensatz trainierten Modelle können jedoch Einblicke in die hochdimensionalen Daten liefern und spezifische Metaboliten (von den 645) identifizieren, die für die Vorhersage und Informationen über die beteiligten Pfade von Bedeutung sind. Daher haben wir uns auf die wichtigsten Metaboliten konzentriert, die für jedes der oben beschriebenen Vorhersageszenarien identifiziert wurden.

Das Wichtigkeitsranking (Gini-Wichtigkeit) wird als normalisierte Gesamtreduktion des Kriteriums durch dieses Merkmal berechnet. Dieses Feature-Wichtigkeitsranking stellt den Beitrag jedes Features zur Verbesserung der Vorhersagefähigkeit des Modells durch den Aufbau des verstärkten Entscheidungsbaums des Modells dar. Obwohl es die Bedeutung von Merkmalen im endgültigen Modell widerspiegelt, ist es unmöglich, die Beziehung zwischen dem Merkmal und den Modellvorhersagen zu bewerten. Die Wichtigkeit von Merkmalen wurde bereits erfolgreich im medizinischen Forschungskontext bei der Verwendung von auf Gradient Boosting basierenden Prädiktoren für maschinelles Lernen eingesetzt. Zu den zuvor berichteten Anwendungen gehören die Vorhersage von Patientenergebnissen auf der Intensivstation, wobei die Merkmalswichtigkeit die Präsentation der am besten bewerteten Merkmale für Kliniker ermöglichte, um die Relevanz verschiedener Modelle zu vergleichen und die Leistung der Vorhersagemodelle43 weiter zu charakterisieren, sowie die Risikovorhersage für akutes Koronarsyndrom. Durchführung einer Funktionsauswahl für das Training von Modellen für maschinelles Lernen durch einen iterativen Prozess, um den optimalen Satz von Funktionen auszuwählen44.

In dieser Studie wurden für alle Proben Merkmale bewertet, die den 645 verschiedenen Metaboliten (identifiziert durch CE-TOF-MS und RRLC-TOF-MS im Speichel) entsprechen. Von diesen Merkmalen wurden die 50 wichtigsten Merkmale für jede Vorhersageaufgabe (oberste 7,7 % aller verfügbaren Merkmale) zur Identifizierung der interessierenden Verbindungen berücksichtigt.

Diese Studie wurde von den Ethical and Independent Review Services (E&I; Lees Summit, MO) genehmigt. Die Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften für die Forschung an menschlichen Probanden durchgeführt. Die Einverständniserklärung wurde von den Eltern/Erziehungsberechtigten aller teilnehmenden Kinder eingeholt, und die Zustimmung wurde von Kindern mit typischer Entwicklung eingeholt.

Die in dieser Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Die Autoren der Studie möchten den Beitrag des Mitbegründers von Cannformatics, Herrn Keneth Epstein, für die Kommunikation der Teilnehmer und die Probensammlung würdigen. Wir sind den Kindern und ihren Familien, die an dieser Studie teilgenommen haben, sehr dankbar. Wir danken außerdem Herrn Ray Mirzabegian von Canniatric sowie Frau Rhonda Moeller und Frau Jenni Mai von Whole Plant Access for Autism (WPA4A) für ihre finanzielle Unterstützung und Unterstützung.

Cannformatics, Inc., 3859 Cesar Chavez St, San Francisco, CA, 94131, USA

Jean-Christophe Quillet, Michael Siani-Rose, Robert McKee, Bonni Goldstein, Myiesha Taylor und Itzhak Kurek

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JCQ, MSR und IK: entwickelten das Forschungskonzept, gestalteten die Studie und sammelten die Daten. JCQ, MSR, RM und IK: verarbeiteten und validierten die Daten. JCQ, MSR, RM, BG und IK: analysierten die Daten. JCQ, MSR, RM, BG, MT und IK: haben das Manuskript entworfen und überprüft.

Korrespondenz mit Itzhak Kurek.

Herr McKee und Dr. Kurek sind Mitbegründer und Mitarbeiter von Cannformatics. Herr Siani-Rose ist Mitarbeiter von Cannformatics. Herr Quillet ist Berater bei Cannformatics. Dr. Goldstein und Dr. Taylor sind wissenschaftliche Berater von Cannformatics. Die Autoren erklären, dass sie an Vertraulichkeitsvereinbarungen gebunden sind, die es ihnen verbieten, ihre finanziellen Interessen an dieser Arbeit offenzulegen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Quillet, JC., Siani-Rose, M., McKee, R. et al. Ein maschineller Lernansatz zum Verständnis der metabolomischen Reaktion von Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung auf die Behandlung mit medizinischem Cannabis. Sci Rep 13, 13022 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40073-0

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Eingegangen: 16. April 2023

Angenommen: 03. August 2023

Veröffentlicht: 22. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40073-0

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